La ozonoterapia como apoyo al sistema del glutatión como red metabólica integrada: desde la regulación fisiológica hasta las implicaciones oncológicas

Resumen

La ozonoterapia se ha discutido durante mucho tiempo dentro de un marco "antioxidante"; sin embargo, este enfoque oculta cómo interactúa realmente con el sistema del glutatión. Esta revisión replantea la ozonoterapia no como una mera intervención antioxidante, sino como una intervención redox cualitativamente diferente que respalda al sistema del glutatión como una red metabólica integrada, y examina sus implicaciones en entornos —como la oncología— donde el glutatión exógeno (GSH) y el ozono deben distinguirse claramente. Las señales oxidativas transitorias y de baja intensidad generadas durante la ozonoterapia —incluidos los electrofilos lipídicos como el 4-hidroxinonenal— modifican la proteína 1 asociada a ECH tipo Kelch (Keap1) y promueven la translocación nuclear del factor nuclear del factor eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2), el cual, a su vez, respalda al sistema GSH en cuatro niveles coordinados: la importación de cistina a través del contratransportador (o antiporter) de cistina/glutamato (xCT), la síntesis de novo a través de la glutamato-cisteína ligasa, la regeneración de glutatión reducido mediante la glutatión reductasa y el suministro de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) desde la vía de la pentosa fosfato.

Esta perspectiva a nivel de red reorganiza el significado clínico del glutatión a lo largo de ocho ejes interconectados, que abarcan el manejo de especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno, los interruptores de tiol (el S-nitrosoglutatión [GSNO] y su reductasa [GSNOR], y la S-glutatiónilación), la modulación inmunitaria e inflamatoria, la defensa contra infecciones, la antiglicación, la destoxificación de xenobióticos y la integridad mitocondrial. En oncología, el mismo sistema GSH que protege al huésped también puede respaldar la supervivencia tumoral a través del eje xCT–GSH–glutatión peroxidasa 4 (GPX4) y la resistencia a la ferroptosis. Esta doble naturaleza exige que el glutatión intravenoso exógeno y la ozonoterapia —a menudo agrupados erróneamente como antioxidantes— se distingan de forma drástica: el glutatión intravenoso produce concentraciones plasmáticas suprafisiológicas que plantean preocupaciones conceptuales sobre el estrés reductivo, mientras que se ha demostrado que la ozonoterapia provoca respuestas adaptativas y fisiológicas del glutatión.

Basándose en la evidencia de que el interferón-gamma (IFN-γ) derivado de los linfocitos T del grupo de diferenciación 8 (CD8⁺) suprime el xCT, este artículo propone que la ozonoterapia podría actuar aguas arriba (upstream) del eje IFN-γ–xCT a través del cebado inmunitario (immune priming) en lugar de mediante una actividad tumoricida directa. Dentro de este marco, se esboza una perspectiva clínica sobre regímenes de ozono con concentraciones relativamente altas y dosis totales bajas en oncología, junto con una titulación guiada por biomarcadores. La validación clínica prospectiva de este marco aún está por establecerse.